猴痘的传播方式比艾滋病复杂，且更容易发生传播。在地方性流行的非洲地区，人可以通过接触感染动物病变渗出物、血液等，或被感染动物咬伤、抓伤而感染。而由欧美国家向全球蔓延以及在全球其他地区流行，人与人之间密切接触则是最主要传播方式，包括与感染者直接的体肤接触，接触被病人分泌物或病变渗出液污染的物品，等等。猴痘病毒还可以经由搂抱等亲密接触的行为，以及共用毛巾、被褥、杯子和餐具等物品传播。
尽管在精液中检测到猴痘病毒，但在过去几十年的流行历史上，猴痘并不是一种性传播疾病。虽然在欧美国家报告的病例中，95%以上的猴痘病例都集中在男男性行为人群，这并不能说明他们都是由性传播而感染的，身体肌肤直接接触，特别是有性行为的肌肤接触，感染猴痘的风险很大。
